Efectos analgésicos de los nuevos inhibidores de las ciclooxigenasas: evidencias experimentales y expectativas clínicas* / Analgesic effects of new cyclooxygenase inhibitors. Experimental evidences and clinical perspectives

Los nuevos inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) han mostrado una mayor potencia y efectividad analgésicas y una menor incidencia de efectos no deseados que los AINE clásicos. El desarrollo de estos nuevos fármacos se debe a tres estrategias experimentales: el desarrollo de inhibidores selectivos de la COX-2, la modificación estructural de inhibidores mixtos de las COX y la combinación de AINE clásicos con otras moléculas activas. La primera de estas estrategias se basó en la hipótesis que consideraba a la COX-2 como la enzima responsable de la generación de prostaglandinas únicamente en procesos inflamatorios. Como resultado apareció la primera generación de compuestos COXIB. Las grandes expectativas iniciales en este tipo de fármacos han derivado en resultados contradictorios y en una efectividad aún no clara. La segunda generación de derivados COXIB podría contribuir a aclarar la eficacia de estos compuestos y las funciones específicas de las diferentes isoenzimas de la COX. El desarrollo de los nitroderivados y los derivados trometamínicos de los AINE se basó en la consideración de que tanto la COX-1 como la COX-2 son corresponsables de la síntesis de prostaglandinas implicadas tanto en funciones de regulación como en procesos inflamatorios. La nitroaspirina, el nitroparacetamol y el dex ketoprofeno trometamol son ejemplos de moléculas que están mostrando una mayor eficacia analgésica que sus compuestos base y un menor desarrollo de efectos secundarios. Además, mantienen su actividad como antiagregantes plaquetarios y, por consiguiente, en la protección cardiovascular. Finalmente, el efecto sinérgico resultante de la administración conjunta de AINE clásicos con otros analgésicos ha sido aprovechado para aumentar su potencial analgésico con una disminución de los efectos secundarios y una reducción de la demanda de opiáceos. Esta podría ser una elección importante en el dolor oncológico o en cualquier otra patología que requiera el uso de opiáceos (AU)

Efectos analgésicos de los nuevos inhibidores de las ciclooxigenasas: evidencias experimentales y expectativas clínicas / Analgesic effects of new cyclooxygenase inhibitors. Experimental evidences and clinical perspectives

Los nuevos inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) han mostrado una mayor potencia y efectividad analgésicas y una menor incidencia de efectos no deseados que los AINE clásicos. El desarrollo de estos nuevos fármacos se debe a tres estrategias experimentales: el desarrollo de inhibidores selectivos de la COX-2, la modificación estructural de inhibidores mixtos de las COX y la combinación de AINE clásicos con otras moléculas activas. La primera de estas estrategias se basó en la hipótesis que consideraba a la COX-2 como la enzima responsable de la generación de prostaglandinas únicamente en procesos inflamatorios. Como resultado apareció la primera generación de compuestos COXIB. Las grandes expectativas iniciales en este tipo de fármacos han derivado en resultados contradictorios y en una efectividad aún no clara. La segunda generación de derivados COXIB podría contribuir a aclarar la eficacia de estos compuestos y las funciones específicas de las diferentes isoenzimas de la COX. El desarrollo de los nitroderivados y los derivados trometamínicos de los AINE se basó en la consideración de que tanto la COX-1 como la COX-2 son corresponsables de la síntesis de prostaglandinas implicadas tanto en funciones de regulación como en procesos inflamatorios. La nitroaspirina, el nitroparacetamol y el dexketoprofeno trometamol son ejemplos de moléculas que están mostrando una mayor eficacia analgésica que sus compuestos base y un menor desarrollo de efectos secundarios. Además, mantienen su actividad como antiagregantes plaquetarios y, por consiguiente, en la protección cardiovascular. Finalmente, el efecto sinérgico resultante de la administración conjunta de AINE clásicos con otros analgésicos ha sido aprovechado para aumentar su potencial analgésico con una disminución de los efectos secundarios y una reducción de la demanda de opiáceos. Esta podría ser una elección importante en el dolor oncológico o en cualquier otra patología que requiera el uso de opiáceos (AU)

Male Wistar rats show uniform wind-up responses in carrageenan-induced inflammation but not in the normal situation.

The technique of recording spinal cord withdrawal reflexes as single motor units (SMUs) does not require intense preparatory surgery and allows the study of the nociceptive system in physiological conditions. It has been used to show that the wind-up phenomenon depends on the level of excitability of spinal cord neurones, the integrity of the spinal cord and the parameters of the stimulation used. We have now used SMU recordings to assess whether wind-up is also an heterogeneous phenomenon depending on the muscle studied, and, if so, how the presence of hyperalgesia affects its generation. The experiments were performed in normal and carrageenan-induced inflammation in male Wistar rats anesthetized with alpha-chloralose. Wind-up was recorded in units from peroneus longus, tibialis anterior and extensor digitorum longus. The results showed that in normal animals, the curves of C-fibre mediated wind-up reached saturation at different times and the shape of the curves was different depending on the muscle studied and on the intensity of stimulation used. In inflammation, however, C-fibre mediated wind-up became very uniform in the muscles studied, with a similar shape and saturation point. A-fibre mediated wind-up was only observed in animals with inflammation and no differences were observed between muscles. We conclude that in the absence of preparatory surgery and inflammation, C-fibre wind-up is heterogeneous, and supports a modular organization of nociceptive spinal reflexes. In hyperalgesia, however, wind-up curves are similar in units from different muscles, confirming a loss of modular organization that also affects the generation of wind-up.

Cyclooxygenase-1 vs. cyclooxygenase-2 inhibitors in the induction of antinociception in rodent withdrawal reflexes.

Non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) inhibit the cyclooxygenase (COX) enzyme and so they are effective analgesic, antiinflammatory and antipyretic drugs. The discovery of COX-2 led to the search for new NSAIDs with a selective action over this isoenzyme. The experiments performed to date have shown either more, less or no different efficacy of new COX-2 selective NSAIDs when compared to the non-selective inhibitors, probably because the comparison has not been performed under similar conditions. We have therefore compared the analgesic activity of six NSAIDs with different selectivity for the COX isoenzymes. The experiments were performed using the recording of spinal cord nociceptive reflexes in anaesthetised rats and in awake mice. The non-selective COX inhibitors, such as dexketoprofen trometamol, were effective in reducing nociceptive responses both in normal and monoarthritic rats (ED50s: 0.31 and 3.97 micromol/kg, respectively), and in mice with paw inflammation (12.5 micromol/kg, p < 0.01). The COX-1 selective inhibitor SC-58560 showed efficacy in normal rats (ED50: 0.8 micromol/kg) and in mice with paw inflammation (15 micromol/kg, p < 0.05), but not in monoarthritic rats. The COX-2 selective inhibitors celecoxib (105 micromol/kg) and rofecoxib (128 micromol/kg) however, were not effective in any of the groups studied. We conclude that inhibition of both COX isoenzymes is needed to achieve an effective analgesia in inflammation.

Effect of brain-derived neurotrophic factor on the release of substance P from rat spinal cord.

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) can produce hyperalgesia in the adult rat. Here we assessed whether changes in the spinal release of the nociceptive peptide substance P (SP) contributes to this effect. Antibody-coated microprobes revealed a significant basal release of SP in the dorsal horn in vivo that was increased following acute knee inflammation. Microinjection of BDNF into the grey matter (0.5 microl, 10(-5) M) altered SP release neither in rats with normal knees nor in rats with inflamed knee joints. In the lumbar dorsal horn slice preparation in vitro, superfusion with BDNF (100 ng/ml) could reduce SP release evoked by electrical dorsal root stimulation without modyfing SP basal outflow. It is unlikely, therefore, that enhanced spinal SP release mediates the hyperalgesic effect of BDNF.

El efecto analgésico agudo de los antiinflamatorios no esteroideos se debe al bloqueo de la ciclooxigenasa-1 / The acute analgesic effect of non-steroid anti-inflammatories is due to the blockade of cyclooxygenase-1

Objetivos : El objetivo del presente trabajo es averiguar si los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) que ejercen un bloqueo selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) son capaces, por sí solos, de provocar un efecto antinociceptivo intenso, o es necesario también el bloqueo de la COX-1 para obtener una antinocicepción potente y efectiva en experimentos agudos. Asimismo, se ha estudiado la potencia y efectividad analgésica de ambos tipos de bloqueos en animales n o rmales y animales con hiperalgesia.Material y métodos: Se utilizaron ratas Wistar macho divididas en un grupo de animales normales y otro con monoartritis inducida por la administración de carragenina intraarticular el día anterior al experimento. Los animales se mantuvieron anestesiados con cloralosa y se re g i s t r a ron unidades motoras aisladas activadas mediante estimulación mecánica nociva repetida cada tres minutos. Se estudiaron los efectos antinociceptivos de los AlNEs no selectivos dexketoprofeno trometamol y S(+)-flurbiprofeno trometamol y del bloqueante selectivo de la COX-2, rofecoxib, administrados por vía i ntravenosa en dosis acumulativas cada 21 minutos.Resultados : El bloqueante selectivo de la COX-2 rofecoxib no indujo reducción significativa de las respuestas nociceptivas ni en animales normales ni en animales con monoartritis, con dosis de hasta 128 µmol.kg- 1 (40 mg.kg- 1). El dexketopro f eno trometamol y el S(+)-flurbiprofeno trometamol se comportaron como potentes y efectivos fármacos antinociceptivos en animales con monoartritis, con DE50 de 4 y 6,1 µmol.kg- 1 respectivamente, y un efecto máximo de 5,8ñ2 por ciento y 14ñ2 por ciento respecto al control, con las dosis máximas acumuladas de 25,6 µm o l . k g- 1 (10,2 mg.kg- 1) para el dexketoprofeno trometamol y de 26,3 µm o l . k g- 1 ( 9 , 6 mg . kg- 1) para el S(+)-flurbiprofeno trometamol. En animales normales, sin inflamación articular, el único fármaco que provocó un efecto antinociceptivo fue el dexketoprofeno trometamol .Conclusiones : El bloqueo selectivo de la COX-2 no es suficiente para inducir antinocicepción en modelos de inflamación articular aguda. En este tipo de experimentos el efecto antinociceptivo únicamente se observa con bloqueantes mixtos de la COX-2, por lo que se puede achacar este efecto al bloqueo de la COX-1 o a una potenciación surgida del bloqueo de ambos isoenzimas. Asimismo, el dexketoprofeno tro m e t amol se muestra más potente, y en animales normales más efectivo, que el S(+)-flurbiprofeno trometamol (AU)

Antinociceptive effects of metamizol (dipyrone) in rat single motor units.

Metamizol has been considered as a peripherally acting non-steroidal antiinflammatory drug, though a central action is possible. The aim of the present study was to elucidate if metamizol induces antinociception in the single motor unit preparation, in normal rats versus rats with carrageenan-induced monoarthritis, and whether this action is produced at central and/or peripheral sites. Metamizol induced a potent antinociceptive effect in both groups of animals, though the effect on responses evoked by natural stimulation was stronger in hyperalgesic rats. Metamizol also depressed wind-up in a dose-dependent manner. We conclude that metamizol is a potent antinociceptive agent both in normal and hyperalgesic animals and that the effect was induced both at peripheral and central sites, at the level of the spinal cord.

The NSAID dexketoprofen trometamol is as potent as mu-opioids in the depression of wind-up and spinal cord nociceptive reflexes in normal rats.

The aim of this study was to examine the potency of the antinociceptive effects of the non-steroidal antiinflammatory drug (NSAID), Dexketoprofen Trometamol (the active enantiomer of ketoprofen) on spinal cord nociceptive reflexes. These effects were compared with those of the mu-opioid receptor agonist fentanyl in normal animals. The experiments were performed in male Wistar rats anaesthetised with alpha-chloralose. The nociceptive reflexes were recorded as single motor units in peripheral muscles, activated by mechanical and electrical stimulation. Both dexketoprofen and fentanyl inhibited responses evoked by mechanical and electrical stimulation with doses in the same nanomolar range (dexketoprofen ID50s: 100 and 762 nmol kg-1 and fentanyl: 40 and 51 nmol kg-1, respectively). Dexketoprofen and fentanyl also significantly inhibited wind-up. Since fentanyl has been shown to be some 1000 times more potent than morphine in this type of experiments, we conclude that dexketoprofen has central analgesic actions in normal animals and depresses nociceptive responses with a potency similar to that of mu-opioid agonists.